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NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

SEGUNDA PARTE

BUENAS PRÁCTICAS DE PRODUCCIÓN Y
CONTROL DE LA CALIDAD

15. Buenas Prácticas de Producción 1 (BPP)

15.1. Principio. De conformidad con las autorizaciones de fabricación y comercialización, en las operaciones de producción se deben cumplir procedimientos claramente definidos con el objeto de obtener productos que reúnan las condiciones de calidad exigidas.

Generalidades

15.2. Todas las operaciones de manejo de materiales y productos, tales como cuarentena, muestreo, almacenamiento, etiquetado, despacho, procesado, envasado y distribución, deben efectuarse de conformidad con procedimientos o instrucciones escritas y, cuando sea necesario, registrarse.

15.3. Siempre que sea posible, debe evitarse cualquier desviación de las instrucciones o procedimientos. Cuando haya que efectuar alguna desviación, ésta debe ser aprobada por escrito por la persona designada, con participación del departamento de control de calidad, cuando sea apropiado.

15.4. En la medida de lo necesario, debe efectuarse el control de los rendimientos y la conciliación de las cantidades para asegurar que no haya discrepancias que superen los límites aceptables.

15.5. No deben llevarse a cabo operaciones con diferentes productos simultánea o consecutivamente en la misma habitación, a menos que no haya riesgo alguno de confusión o contaminación cruzada.

15.6. En todo momento durante el procesado, todos los materiales, recipientes a granel, equipos principales y, cuando sea apropiado, las habitaciones utilizadas deben ser identificadas con carteles o de otra forma, con indicación del producto o material que se está procesando, su actividad (si corresponde), y el número del lote. Si fuere apropiado, dicha indicación debe también mencionar la etapa en que se encuentra la producción.

15.7. El acceso al recinto donde se efectúa la producción debe limitarse al personal autorizado.

15.8. En circunstancias normales, no deben fabricarse productos no medicamentosos en las áreas donde se fabrican productos farmacéuticos, o con equipos destinados a la producción de éstos.

 

1 Para la fabricación de productos estériles, véase la sección 17 de la Tercera Parte. Para la fabricación de principios farmacéuticos activos (sustancias farmacéuticas a granel), véase la sección 18 de la Tercera Parte.

15.9. Los controles durante el procesado se realizan mayormente dentro del área de producción. No deben presentar riesgo alguno para la calidad del producto.

Prevención de la contaminación cruzada y de la contaminación bacteriana en la producción

15.10. Cuando en la producción se emplean materiales secos, deben tomarse precauciones especiales para prevenir la generación de polvo y su diseminación.

15.11. Se debe evitar la contaminación de un material de partida o de un producto por otro material de partida o producto. Este riesgo de contaminación cruzada accidental surge de la generación incontrolada de polvo, gases, vapores, aerosoles, u organismos provenientes de materiales y productos durante las operaciones de procesado, como también de residuos que quedan en los equipos, de insectos que se introducen en el lugar, y de contaminantes provenientes de las ropas y de la piel de los operarios, etc. La importancia de dicho riesgo varía según el tipo de contaminante y el producto que se contamine. Entre los contaminantes más peligrosos se encuentran los materiales altamente sensibilizantes, las preparaciones biológicas, tales como organismos vivientes, ciertas hormonas, sustancias citotóxicas, y otros materiales sumamente activos. Los productos en los cuales la contaminación sería más significativa son los que se administran mediante inyección o se aplican a las heridas abiertas, y los administrados en grandes dosis y/o por largo tiempo.

15.12. Se debe evitar la contaminación cruzada mediante la adopción de las siguientes medidas técnicas y administrativas, entre otras. Se recomienda:

 

a) que la producción se lleve a cabo en áreas segregadas, lo cual debe ser necesario para       productos tales como penicilinas, vacunas vivas, preparaciones bacterianas vivas, y ciertas       sustancias biológicas, y "por campañas" (es decir, con intervalos de tiempo), y limpieza       adecuada entre una y otra producción;

b) que se establezcan áreas herméticas, con diferencias de presión, y dotadas de extractores de       aire;

c) que se reduzca al mínimo la contaminación causada por la recirculación o el reingreso de aire no       tratado o insuficientemente tratado;

d) que se utilice vestimenta apropiada en las áreas donde se procesan los productos que corren un       riesgo especial de contaminación;

e) que se empleen procedimientos de limpieza y descontaminación de eficacia conocida, ya que la       limpieza incorrecta de los equipos constituye una fuente común de contaminación;

f) que se instituya un "sistema cerrado" de producción;

g) que se lleven a cabo pruebas para verificar si quedan residuos;

h) que se usen etiquetas que indiquen el estado de limpieza de los equipos.

15.13. Debe verificarse periódicamente la eficacia de las medidas destinadas a prevenir la contaminación cruzada. Dicha verificación se debe hacer de conformidad con procedimientos de operación estandarizados.

15.14. Las áreas donde se procesan productos susceptibles deben ser sometidas periódicamente a operaciones de control microbiológico.

Operaciones de procesado: productos intermedios y a granel

15.15. Antes de iniciar una operación de procesado, deben adoptarse las medidas necesarias para asegurar que el área de trabajo y los equipos estén limpios y libres de materiales de partida, productos, residuos de productos, etiquetas, o documentos, que no sean necesarios para la nueva operación.

15.16. Se deben llevar a cabo y registrarse todos los controles durante el procesado y los controles ambientales.

15.17. Deben adoptarse medidas destinadas a indicar la existencia de fallas en los equipos o servicios (la provisión de agua y gas para los equipos, por ejemplo). Los equipos defectuosos deben retirarse del uso hasta que el defecto haya sido corregido. Los equipos de producción deben limpiarse de conformidad con procedimientos detallados por escrito, y guardarse limpios y secos.

15.18. Los recipientes a ser llenados deben limpiarse antes del llenado. Se debe prestar especial atención a la eliminación de contaminantes tales como fragmentos de vidrio y partículas metálicas.

15.19 Cualquier desviación significativa del rendimiento esperado debe ser registrada e investigada.

15.20. Debe comprobarse que las tuberías y otros equipos destinados al transporte de productos de un área a otra estén conectados correctamente.

15.21. Las tuberías usadas para agua destilada o desionizada y, cuando sea apropiado, otras tuberías de agua deben ser desinfectadas de conformidad con procedimientos escritos que detallen los límites de la contaminación microbiológica y las medidas que deben adoptarse.

15.22. Los equipos e instrumentos de medición, pesaje, registro, y control deben someterse a servicios de mantenimiento y calibración a intervalos preestablecidos, y debe mantenerse un registro de estas operaciones. Para asegurar el funcionamiento satisfactorio de los instrumentos, éstos deben ser controlados diariamente o antes de su empleo en análisis. Deben indicarse claramente las fechas en que se efectúan los trabajos de mantenimiento y calibración y las fechas en que deba efectuarse una recalibración.

15.23. Las operaciones de mantenimiento y reparación no deben presentar ningún riesgo para la calidad de los productos.

Operaciones de envasado

15.24. Al establecer un programa de envasado, se debe reducir al mínimo el riesgo de la contaminación cruzada, de confusiones, y de sustituciones. El envasado de un producto no debe hacerse muy cerca del envasado de otro producto distinto, a menos que se trate de lugares separados o vigilados por medios electrónicos.

15.25. Antes de iniciar las operaciones de envasado deben adoptarse medidas para asegurar que el área de trabajo, las líneas de envasado, las máquinas impresoras, y otros equipos estén limpios y libres de productos, materiales, o documentos previamente usados que no son necesarios para la nueva operación. Mediante una lista de control apropiada debe verificarse que dichas líneas estén listas, y esta operación debe registrarse.

15.26. El nombre y número de lote del producto que se está manejando deben ser exhibidos en cada estación o línea de envasado.

15.27. En condiciones normales, el etiquetado debe efectuarse lo más pronto posible después de las operaciones de envasado y cierre. Si se demora el etiquetado, se deben adoptar medidas apropiadas para asegurar que no haya confusión o error en el etiquetado.

15.28. Se debe verificar si es correcta la impresión (de los códigos y fechas de caducidad, por ejemplo), ya sea que se efectúe en forma independiente o como parte del proceso de envasado, y esa verificación debe registrarse. Si la impresión se efectúa manualmente, debe verificarse a intervalos regulares.

15.29. Se debe prestar especial atención cuando se utilizan etiquetas sueltas, y cuando se efectúa una sobreimpresión fuera de la línea de envasado, y en operaciones de envasado manual. Normalmente, y para evitar confusiones, es preferible utilizar las etiquetas dispensadas en rollos, antes que las sueltas. Si bien la verificación por medios electrónicos automáticos de todas las etiquetas en la línea de producción puede ser útil para evitar errores, se debe controlar este sistema, cerciorándose de que los instrumentos de lectura electrónica de códigos, los contadores de etiquetas, u otros aparatos similares estén funcionando correctamente.

15.30. La información impresa o estampada en los materiales de envasado debe ser bien clara y no debe borrarse o desteñirse con facilidad.

15.31. El control de los productos en la línea de producción debe incluir como mínimo la verificación de lo siguiente:

a) si es apropiada la apariencia general de los envases;

b) si los envases están completos;

c) si se han usado los productos y materiales de envasado correctos;

d) si la sobreimpresión se ha hecho debidamente;

e) si es correcto el funcionamiento de los controles de línea.

Las muestras recogidas de la línea de envasado deben ser devueltas.

15.32. Los productos que se han visto involucrados en un acontecimiento inusual durante el envasado deben reintroducirse al proceso solamente después de que hayan sido inspeccionados, investigados y aprobados por personal autorizado. Se debe mantener un registro detallado de esta operación.

15.33. Si durante la conciliación se observa alguna discrepancia significativa o inusual entre la cantidad del producto a granel y los materiales de envasado impresos y el número de unidades producidas, el hecho debe investigarse hasta encontrar una explicación satisfactoria antes de autorizar la expedición de los productos.

15.34. Una vez completada una operación de envasado, todos los materiales de envasado que tengan el código del lote envasado deben ser eliminados y este hecho debe registrarse. Si los materiales impresos no codificados son devueltos al inventario, se debe seguir un procedimiento escrito.

16. Buenas Prácticas de Control de Calidad

16.1. Principio. En el control de calidad se encuentran involucrados el muestreo, las especificaciones, y las pruebas, como también los procedimientos de organización, documentación, y autorización que aseguren que se lleven a cabo todas las pruebas pertinentes, y que no se autorice el uso de materiales ni la expedición de productos para su venta o provisión, sin que se haya establecido que su calidad es satisfactoria. El control de calidad no se limita a las operaciones de laboratorio, sino que debe estar involucrado en todas las decisiones vinculadas con la calidad del producto.

Se considera fundamental que el control de calidad sea independiente de la producción 1 .

Control de materias primas y de productos intermedios, a granel, y terminados

16.2. En todas las pruebas deben cumplirse las instrucciones dadas en el procedimiento escrito para cada material o producto. El resultado debe ser verificado por el supervisor antes de que el material o producto sea autorizado o rechazado.

16.3. Las muestras deben ser representativas de los lotes de material de los cuales han sido recogidas, de conformidad con el procedimiento escrito aprobado.

16.4. El muestreo se debe llevar a cabo de tal forma que se evite la contaminación u otros problemas que puedan influir negativamente en la calidad del producto.

16.5. Durante el muestreo se debe tener especial cuidado en evitar la contaminación o confusión de los materiales sometidos al muestreo. Deben estar limpios todos los equipos de muestreo que entran en contacto con los materiales. Es probable que deban tomarse precauciones especiales con algunos materiales excepcionalmente peligrosos o potentes.

16.6. Los equipos empleados en el muestro deben limpiarse y, si fuere necesario, esterilizarse, antes y después de cada uso, y deben almacenarse en forma separada de los demás equipos de laboratorio.

16.7. Cada contenedor de muestra debe tener una etiqueta que indique:

a) el nombre del material sometido a muestreo;

b) el número del lote;

1 Véase también la sección 3 de la Primera Parte.

c) el número del contenedor de donde se ha recogido la muestra;

d) la firma de la persona que ha recogido la muestra; y

e) la fecha del muestreo.

Requisitos exigidos en las pruebas

Materiales de partida y de envasado

16.8. Antes de autorizar el uso de materiales de partida o de envasado, el jefe de control de calidad debe cerciorarse de que se ha comprobado que los materiales reúnen las especificaciones referentes a la identidad, actividad, pureza, y otros indicadores de calidad.

16.9. Una muestra proveniente de cada contenedor de material de partida debe someterse a prueba (véase también la sección 13.11).

16.10. Cada lote de materiales de envasado impresos debe ser examinado inmediatamente después de su recepción.

16.11. En reemplazo de la prueba efectuada por el fabricante, puede aceptarse un certificado de análisis suministrado por el proveedor, siempre que el fabricante establezca la confiabilidad de dicho análisis mediante una comprobación periódica de los resultados de las pruebas efectuadas por el proveedor (véanse las secciones 9.8 y 9.9), y una auditoría "in situ" de la capacidad del proveedor. (Esto no afecta lo dispuesto en la sección 16.9). Los certificados deben ser originales, no fotocopias, a no ser que éstas estén legalizadas fehacientemente. Los certificados deben contener la siguiente información:

a) identificación del proveedor, firma de funcionario competente y declaración de la idoneidad del primero;

b) nombre y número de lote del material sometido a prueba;

c) indicación de las especificaciones y métodos empleados; e

d) indicación de los resultados obtenidos en las pruebas y fecha de las mismas.

Control durante el procesado

16.12. Deben mantenerse registros de los controles efectuados durante el procesado, los cuales formarán parte de los registros de los lotes (véase la sección 15.2).

Productos terminados

16.13. Antes de la autorización de cada lote de productos farmacéuticos, debe determinarse debidamente en el laboratorio que dicho lote esté conforme a las especificaciones establecidas para los productos terminados.

16.14. Los productos que no se conforman a las especificaciones establecidas o a los criterios de calidad pertinentes deben ser rechazados. Pueden someterse los productos rechazados a un reprocesamiento, si esto es viable, pero los productos reprocesados deben cumplir con todas las especificaciones y otros criterios de calidad antes de que sean aceptados y autorizados.

Examen de los registros de producción 1

16.15. Los registros de producción y control deben ser examinados y, si un lote no cumple con las especificaciones establecidas, debe someterse a una investigación completa.

Esta investigación debe, si es preciso, extenderse a otros lotes del mismo producto y de otros productos que pudieran haber tenido alguna vinculación con el defecto o la discrepancia. La investigación efectuada debe registrarse por escrito, incluyendo las conclusiones de la misma y su seguimiento.

16.16. Las muestras recogidas de cada lote de producto terminado deben ser retenidas por un mínimo de un año después de la fecha de caducidad. Deben mantenerse en su envase final y almacenado en las condiciones recomendadas. Si se producen envases excepcionalmente grandes, podrán guardarse muestras más pequeñas en recipientes apropiados. La documentación que respalde las materias primas activas y excipientes deben retenerse por lo menos un año después de la fecha de caducidad del correspondiente producto terminado. La cantidad de las muestras de productos terminados retenidos debe ser suficiente para que éstos puedan ser sometidos a dos nuevos exámenes completos, como mínimo.

Estudios de estabilidad

16.17. El departamento de control de calidad debe llevar a cabo una evaluación de los productos farmacéuticos terminados y, cuando fuere necesario, de los materiales de partida y productos intermedios.

16.18. El departamento de control de calidad debe establecer fechas de caducidad y especificaciones sobre el tiempo de conservación, sobre la base de pruebas de estabilidad referentes a las condiciones de almacenamiento.

16.19. Debe prepararse por escrito y ponerse en práctica un programa permanente de determinación de la estabilidad, que incluya elementos tales como los siguientes:

a) una descripción completa del medicamento objeto del estudio;

b) los parámetros y métodos completos de pruebas, que describan todas las pruebas de actividad, pureza, y características físicas, como también evidencias documentadas de que esas pruebas indican estabilidad;

c) disposición de que se incluya un número suficiente de lotes;

d) cronograma de pruebas para cada medicamento;

e) disposición de que se establezcan condiciones especiales de almacenamiento;

f) disposición de que se retengan muestras apropiadas; y

g) un resumen de todos los datos obtenidos, incluyendo las evaluaciones y conclusiones del estudio.

16.20. La estabilidad debe determinarse antes de la comercialización, y también después de cualquier modificación significativa de los procesos equipos, materiales de envasado, etc.

1 Se conoce también como examen de lotes.

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