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NORMA DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

CUARTA PARTE

PAUTAS PARA LA INSPECCIÓN DE FABRICANTES DE
PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

Estas pautas tienen por objeto promover la armonización de las prácticas de inspección farmacéutica entre los Estados Miembros de la OMS. Están dirigidas a los inspectores gubernamentales, para ayudarles a evaluar el cumplimiento de la Norma de Buenas Prácticas de Manufactura. También serán útiles para los propios fabricantes, en lo que respecta a la autoinspección o auditoría.

Dichas pautas se refieren a la inspección y control de las formas farmacéuticas finales o de los productos farmacéuticos destinados a uso médico y veterinario, como también de las sustancias farmacéuticas (principios activos o sustancias farmacéuticas a granel) empleadas en su fabricación. Tal vez sea necesario ampliar su alcance dentro del contexto nacional, dado que a menudo se utilizan reglamentaciones similares para el control de productos farmacéuticos y bioquímicos, instrumentos médicos, productos diagnósticos, alimentos y aditivos alimentarios. En todos los casos rigen los mismos principios fundamentales.

La inspección y autorización de las instalaciones de fabricación sobre la base del cumplimiento de las BPM constituyen un elemento vital en el control de los medicamentos. Son también sumamente importantes en el funcionamiento del Sistema OMS de certificación de la calidad de los productos farmacéuticos objeto de comercio internacional, el cual exige una declaración de la autoridad competente en el país exportador en el sentido de que un producto se fabrica en instalaciones adecuadas y conforme a las BPM.

Las mencionadas pautas también guardan relación con otros factores, incluyendo los siguientes:

•  la autoinspección a la auditoría interna de una fábrica o de parte de ella, llevada a cabo por el propio personal de la compañía;

•  la inspección realizada por una persona o grupo de personas independientes, a manera de revisión del sistema de control de calidad de una compañía, en cumplimiento de las normas establecidas por la International Organization for Standarization (ISO 9000-9004) o por la British Standards Institution (BS 5750) o por otros patrones nacionales equivalentes;

•  la auditoría de un fabricante o proveedor realizada por agentes autorizados del cliente.

La inspección del gobierno es el órgano ejecutivo del servicio nacional de reglamentación farmacéutica. Su función es la de asegurar que los fabricantes cumplan con todas las reglamentaciones previas a la autorización y especialmente con las BPM. Sus objetivos son asegurar que se cumplan las normas generales de producción, y otorgar autorización para la fabricación de productos farmacéuticos específicos. El primero de dichos objetivos incluye un examen de la secuencia de las actividades de producción e inspección sobre la base de las establecidas por la OMS o de las normas determinadas por las autoridades nacionales correspondientes. El segundo exige que se verifique si los procedimientos de producción y control de calidad empleados en la fabricación de productos específicos se llevan a cabo correctamente, y si se conforman a los datos suministrados en las solicitudes de autorización de comercialización de los productos.

La inspección dependerá, por supuesto, de las leyes y reglamentaciones nacionales y de los recursos disponibles.

El papel del inspector

El inspector debe poseer capacidad y experiencia práctica en la fabricación y control de la calidad de los productos farmacéuticos. Podrán ser considerados para ocupar ese cargo los graduados en bioquímica o farmacia, con antecedentes en la industria farmacéutica.

La capacitación en el cargo tiene que incluir un período de aprendizaje bajo la orientación de inspectores experimentados, con visitas a fábricas y participación en cursos y seminarios sobre temas pertinentes, incluyendo tecnología farmacéutica, microbiología y aspectos estadísticos del control de calidad.

La principal responsabilidad del inspector es la de presentar un informe detallado y completo acerca de los patrones que rigen la fabricación e inspección de determinados productos. Sin embargo, la inspección no debe limitarse a compilar un inventario de faltas, irregularidades y discrepancias. Siempre que se actúe de conformidad con las políticas nacionales, y que no se violen los acuerdos de confidencialidad de la información que tiene valor comercial, el inspector tiene que ofrecer asesoramiento acerca de la forma de mejorar los procedimientos de fabricación y control. Es de esperar, por ejemplo, que el inspector preste asesoramiento acerca de cómo mejorar el procedimiento de pruebas durante el procesado, o bien ofrecer otro tipo de asistencia que, en su opinión, sea de interés público. La inspección debe considerarse como una oportunidad de colaborar con el fabricante y motivarle a que corrija deficiencias y cumpla con las BPM.

El proceso de la inspección

La planificación, la organización, el método de trabajo y el formato del informe resultante deben ser determinados por el objetivo preciso que persigue la inspección. La naturaleza de la inspección varía según el objetivo, a saber:

La inspección habitual

Se trata de una inspección de todos los componentes pertinentes de las BPM y de las condiciones que deben cumplirse para la autorización del producto. Podría ser necesaria cuando el fabricante:

•  está recién establecido como tal;

•  solicita la renovación de su licencia como fabricante;

•  ha introducido nuevos productos o líneas de productos, ha modificado en forma significativa sus métodos o procedimientos de fabricación, o bien ha hecho cambios importantes de personal, instalaciones, equipos, etcétera;

•  tiene antecedentes de no cumplir con las BPM;

•  no ha sido objeto de inspecciones en los últimos 3-5 años;

•  a solicitud del fabricante.

La inspección concisa

Pueden ser objeto de una inspección concisa los fabricantes que tienen antecedentes de cumplir uniformemente con las BPM, lo cual ha sido comprobado mediante inspecciones habituales. La inspección breve se centra en la verificación de un número limitado de las BPM, seleccionadas como un indicador del cumplimiento general de éstas, además de la identificación de cualquier modificación significativa que se haya efectuado con posteridad a la última inspección. La información así obtenida ha de ser un parámetro de la actitud general de la compañía con respecto a las BPM. Si durante una inspección breve se comprueba que existen indicios de cumplimiento insatisfactorio de las BPM, entonces debe efectuarse una inspección más amplia.

Inspección de seguimiento (reevaluación o reinspección)

Las visitas de seguimiento se efectúan con el fin de verificar los resultados de las acciones correctivas. Normalmente se llevan a cabo de seis semanas a seis meses después de la inspección inicial, dependiendo de la naturaleza de los defectos que deban ser corregidos y trabajo que se ha de efectuar. Dichas visitas se limitan a verificar el cumplimiento de las BPM que no habían sido cumplidas o aplicadas debidamente.

La inspección especial

Es posible que sea necesario realizar verificaciones aleatorias como consecuencia de quejas o retiros de productos, motivadas por la sospecha de que los productos tienen defectos de producción. Las reacciones adversas causadas por algún medicamento también pueden ser indicativas de que no todo anda bien. Dichas inspecciones tal vez se centren en un solo producto, en un grupo de productos relacionados entre sí, o bien en operaciones específicas tales como la mezcla de sustancias, la esterilización o el etiquetado.

También pueden efectuarse visitas especiales destinadas a establecer cómo se fabrica un producto específico, como un requisito previo a la autorización de comercialización o a la expedición de un permiso de exportación.

Otro motivo que puede dar lugar a una visita especial es la necesidad de recoger información o de investigar acerca de operaciones específicas y de asesorar al fabricante con respecto a determinadas normas exigidas por las reglamentaciones.

Examen de los sistemas de calidad

El examen de los sistemas de calidad es un concepto relativamente nuevo. Tiene por objeto describir un sistema de garantía de calidad cuya operación satisfactoria ha sido comprobada. Incluye la descripción de un sistema de calidad y de las normas que deben observarse, que por lo general figura en manual que detalla la política del fabricante con respecto a la garantía de la calidad. Debe definir asimismo la estructura administrativa necesaria para la aplicación de dicha política, juntamente con los procedimientos que deben imponerse en cada área administrativa para asegurar que se establezcan normas de calidad adecuadas para el producto, que se definan correctamente los procesos de fabricación, que se mantengan registros y que se apliquen los procedimientos de control de garantía de la calidad y otros procedimientos que garanticen la calidad.

Frecuencia y duración de las inspecciones

La frecuencia y la duración de las inspecciones dependen del tipo de inspección que se requiera, como también de la cantidad de trabajo que debe efectuarse y del número de inspectores disponibles. Las nuevas fábricas deben someterse a una inspección antes de que se autorice su funcionamiento, al igual que las nuevas instalaciones antes de iniciar la producción.

El ideal es que todas las compañías se sometan a inspecciones anuales en fechas prefijadas.

Si se trata de grandes compañías que fabrican una amplia variedad de productos, la inspección de las instalaciones puede comprender varias visitas durante un período de tiempo más largo, de cinco años, por ejemplo, cuando sea éste el tiempo de validez de la licencia de operación o de los certificados de BPM.

La duración de una inspección depende del tamaño de la compañía y del objetivo de la visita. Puede ser desde unos pocos días hasta dos semanas o más. Dicha duración depende también del número de inspectores designados para realizar la inspección.

Preparación para la inspección

El procedimiento de inspección de los medicamentos se inicia en el escritorio del inspector, donde se examinan los documentos relacionados con la compañía, los cuales pueden obtenerse, de los servicios nacionales de reglamentación. Entre los documentos se incluyen la licencia, las carpetas de autorizaciones de comercialización para los principales productos, los informes de reacciones adversas a los medicamentos, los resultados de las pruebas reglamentarias (vigilancia) y los informes de inspecciones anteriores.

Los documentos de la compañía constituyen valiosas fuentes de información, incluyendo el informe anual para los accionistas, el archivo de quejas, y los informes de autoinspección y auditoría interna.

Inspección

Las inspecciones preanunciadas consisten en visitas regulares para evaluar nuevas compañías y nuevas líneas de producción y para tomar decisiones acerca de la renovación de licencias.

Las inspecciones sin previo aviso corresponden a las visitas especiales y de seguimiento.

La visita de inspección por lo general se inicia con una reunión entre el (los) inspector (es), los representantes de la compañía o gerentes de la planta, y los responsables de los productos que serán sometidos a inspección. Deben presentarse las credenciales respectivas, deben examinarse las cartas de autorización y debe explicarse el motivo de la inspección.

Es conveniente para la compañía nombrar uno a más “acompañantes”, que sean las personas directamente involucradas en la preparación de los productos objeto de la inspección. Deben seleccionarse acompañantes que tengan conocimientos generales sobre los sistemas de calidad de la empresa y que estén directamente involucrados en el programa de autoinspección.

La reunión inicial puede ser seguida por un breve examen de los documentos de la compañía o un recorrido de las instalaciones o ambas cosas. Esto permitirá al inspector concretar su plan de inspección. Se recomienda que el inspector desarrolle su plan y lo ponga en práctica independientemente, sin asesoramiento de la gerencia de la empresa. A continuación se exponen algunas reglas básicas para efectuar la inspección.

•  En lo posible, la inspección debe ceñirse al plan original; es probable que algunos puntos que son específicos de ciertas áreas de las instalaciones, tales como las pruebas durante el procesado y los documentos de trabajo, tengan que ser examinados en el lugar en que se realiza la operación. Se debe tener cuidado en abarcar ciertas actividades, tales como el suministro de agua, el almacenamiento de las muestras y la comprobación.

•  Es aconsejable seguir la línea de producción desde la recepción de los materiales de partida hasta la expedición de los productos terminados. Se debe tomar nota cuidadosamente de la frecuencia de la devolución y retiro de productos.

•  Es preciso que algunos documentos se verifiquen cuidadosamente, como por ejemplo las fórmulas maestras, las especificaciones de las pruebas, los procedimientos de operación estandarizados, y los registros de los lotes (incluyendo los protocolos de los análisis, etc., y los documentos referentes a los materiales impresos y a las operaciones de etiquetado).

Es esencial que la inspección se base en la observación y que abarque el horario laboral completo de la fábrica. Se recomienda que el inspector empiece su labor por la revisión de la documentación, posteriormente el recorrido de las instalaciones.

Es conveniente que el inspector cuente con una breve lista de puntos a cubrir para asegurar que se han investigado todas las operaciones. Para la capacitación de inspectores es sumamente útil poseer una lista detallada de puntos basados en las BPM. La experiencia ha demostrado que si el inspector se basa estrictamente en una lista demasiado detallada, puede pasar por alto algunas áreas vulnerables del sistema de garantía de la calidad que sean exclusivas de la empresa objeto de la inspección. Para un inspector con experiencia, la intuición y el conocimiento de los puntos débiles de un fabricante pueden ser más valiosos que una lista detallada de puntos a inspeccionarse.

Programa de pruebas de estabilidad. El inspector debe comprobar la existencia de un programa documentado de aplicación continua que contemple específicamente la obtención regular de muestras de todos los productos de la línea de producción para ser sometidos a las pruebas de estabilidad. En el calendario de pruebas de las muestras almacenadas debe preverse el establecimiento de condiciones apropiadas de temperatura y tensión lumínica, como también el empleo de métodos analíticos apropiados que indiquen las condiciones de estabilidad, las cuales permitan obtener conclusiones consecuentes con período de actividad declarado. Los sistemas empleados deben hacer posible la reevaluación de la estabilidad del producto después de que se hayan introducido modificaciones en el proceso de fabricación o en la fórmula.

Se debe tomar nota de las modificaciones significativas en las instalaciones, equipos, productos y personal principal que hayan tenido lugar a partir de la última inspección. La idea es que las modificaciones podrían ser indicativas de la existencia de problemas en algunas áreas, o de la falta de cumplimiento de las BPM. Así, la adquisición de equipos nuevos podría dar lugar a cambios en los procedimientos; nuevas líneas de producción pueden requerir nuevos archivos maestros; y el alejamiento de personal superior, como el del gerente de control de calidad, por ejemplo, podría traer cambios de procedimientos o de comportamiento del personal.

En ocasiones puede ser necesario que el inspector tenga acceso a otros lugares, documentos o información acerca de la compañía.

El inspector no debería preocuparse de las áreas no cubiertas por las BPM, como por ejemplo finanzas y personal, siempre que esto no infrinja las responsabilidades de la compañía o en la educación y capacitación del personal.

Las fotografías tomadas durante la visita del inspector pueden constituir excelente material ilustrativo para el informe.

En muchos casos, el inspector puede obtener de la compañía una fotografía aérea de la fábrica y zonas aledañas, como también otros materiales pertinentes, para su inclusión en su informe.

Recolección de muestras. Es habitual que durante su visita el inspector obtenga muestras para ser examinadas por el laboratorio oficial de control de la calidad. Por lo general las muestras se recogen de productos cuya comercialización ha sido autorizada (provenientes del almacén de productos terminados, por ejemplo), pero también pueden obtenerse de las existencias de materias primas o de materiales que están siendo procesados. Con el objeto de proteger la integridad de las muestras, en todo protocolo oficial o legal deben incluirse los procedimientos a seguir para la recolección, análisis, y documentación de las mismas. Deben incluirse los siguientes datos:

•  el (los) nombre (s) de la (s) muestra (s), el (los) número (s) de (los) lote (s), la fecha, el origen, el número de muestras y comentarios acerca del tipo de envasado y de las condiciones de almacenamiento;

•  las circunstancias que rodean a la recolección de las muestras, por ejemplo los presuntos defectos en la calidad, procedimientos habituales de control, verificación del cumplimiento de las BPM;

•  las instrucciones para la colocación de cierres en los recipientes de los materiales de muestra;

•  confirmación escrita de la recepción de las muestras por el inspector (posiblemente junto con los certificados de análisis del fabricante y cualquier otro documento corroborante).

Es conveniente sugerir que el fabricante, representado por el “acompañante” designado por la compañía, recoja muestras duplicadas proveniente del (los) mismo (s) lote (s), para someterlas a pruebas dentro de la compañía si más tarde aparece un problema.

Se recomienda que una vez terminada la inspección, pero antes de que el inspector abandone la compañía, se efectúe una reunión entre éste y la gerencia de la compañía. Si es posible, el inspector debe presentar un informe sobre los hallazgos insatisfactorios, como también describir cualquier irregularidad, o hacer observaciones, a todo lo cual la gerencia podría tener deseos de responder.

Informes

Se recomienda que los informes se dividan en cuatro partes: información general acerca de la compañía o fábrica, descripción de la inspección, observaciones, y conclusiones. Los anexos pueden contener información complementaria (una lista de los productos fabricados, un organigrama, el informe anual de la compañía, fotografías, etc.). La tercera y cuarta partes pueden combinarse.

Con el fin de ahorrarle tiempo al inspector, la primera parte del informe, que contiene datos básicos, puede ser preparada de antemano por la compañía, siempre que esto se indique claramente en el informe, y que la información suministrada sea verificada por el inspector durante su visita.

En la segunda parte se debe describir el procedimiento completo de la inspección, paso por paso, documentando qué partes de la fábrica, almacenes, laboratorios, registros, documentos, etc., se han inspeccionado.

La tercera parte debe contener las observaciones. El inspector debe hacer notar los cambios, mejoras, y ejemplos de deterioros que han tenido lugar desde la inspección anterior.

Entre las observaciones positivas se deben describir los procedimientos que la compañía está desarrollando correctamente, los cuales podrían ser considerados como ejemplos de unas buenas prácticas de manufactura.

Con respecto a las observaciones negativas (falta de cumplimiento de las BPM) hay que determinar si el defecto radica en el sistema propiamente dicho o bien en la falta de cumplimiento del mismo. Cuando se ha determinado que la limpieza no es óptima, por ejemplo, es importante saber si los procedimientos son inapropiados, o si aunque apropiados, el personal no los está cumpliendo debidamente.

En la parte final del informe, el inspector debe incluir un resumen de las deficiencias, prácticas inadecuadas, etc. (detallándolas en orden de importancia), sugerir medidas correctivas, y hacer recomendaciones. El gerente de la compañía y las personas autorizadas responsables deben analizar con el inspector esta parte final y la tercera parte.

El inspector debe suministrar a la gerencia de la compañía un informe completo por escrito, juntamente con una carta introductoria, previa aprobación del supervisor respectivo. Debe facilitar también a la gerencia una lista de las medidas correctivas a adoptarse, con un plazo para su cumplimiento.

Medidas regulatorias

Con arreglo a la legislación del país respectivo, los servicios nacionales de reglamentación pueden adoptar medidas destinadas a corregir las prácticas inapropiadas para evitar la distribución de productos con presuntos defectos de calidad o fabricados en condiciones que no conforman a las BPM. En casos extremos, puede ser necesario el cierre de una fábrica. En la práctica esto ocurre solamente en casos excepcionales, cuando las operaciones constituyen un peligro para la salud.

CALIFICACIÓN DE LA GUÍA DE INSPECCIONES

CALIFICACIÓN Y EVALUACIÓN

El criterio para la calificación, se basa en el riesgo potencial inherente a cada punto de la Norma de Buenas Prácticas de Manufactura, en relación a la calidad y seguridad del producto, y a la seguridad del personal en su interacción con los procesos y productos durante la fabricación.

CRITICO

Se considera punto crítico, aquel que atiende y cumple las recomendaciones de Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), que pueden influir en grado crítico en la calidad o seguridad de los productos y en la seguridad del personal en su interacción con los procesos y productos durante la fabricación. Se define por SI o NO.

MAYOR

Se considera punto mayor, aquel que atiende las recomendaciones de las BPM, que pueden influir en grado menos crítico en la calidad o seguridad de los productos y en la seguridad del personal en su interacción con los procesos y productos durante la fabricación. El punto mayor, no cumplido en la primera inspección será automáticamente tratado como crítico en la inspección siguiente. Se define por SI o NO.

MENOR

Se considera punto menor, aquel que atiende las recomendaciones de las BPM, que pueden influir en grado no crítico en la calidad o seguridad de los productos y en la seguridad del personal en su interacción con los procesos y productos durante la fabricación. El punto menor no cumplido en la primera inspección será automáticamente tratado como mayor en la inspección siguiente. No obstante nunca será tratado como crítico. Se define por SI o NO.

INFORMATIVO

Se considera punto informativo, aquel que presenta una información descriptiva, que no afecta la calidad o seguridad de los productos y la seguridad del personal en su interacción con los procesos y productos durante la fabricación. Podrá ser respondido por SI o NO, o bajo forma de concepto descriptivo.

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